Sclerosi Multipla: Degenerazione Neurologica e Terapie Modificanti la Malattia

La sclerosi multipla non è solo infiammazione

Quando si parla di sclerosi multipla, la prima cosa che viene in mente è l’infiammazione: attacchi improvvisi, perdita di forza, visione offuscata. Ma quello che non ti dicono è che, dopo anni, il danno non viene più dai globuli bianchi che invadono il cervello. Viene dai neuroni che muoiono, uno dopo l’altro, senza più possibilità di riprendersi. È questo il vero motivo per cui molte persone con sclerosi multipla peggiorano nel tempo, anche quando gli attacchi sembrano fermi.

La sclerosi multipla è una malattia autoimmune in cui il sistema immunitario attacca la mielina, la guaina che avvolge i nervi nel cervello e nel midollo spinale. Senza mielina, gli impulsi elettrici non viaggiano più bene. È come se un cavo elettrico fosse scoperto: il segnale si perde, si ritarda, si blocca. Nei primi anni, quando l’infiammazione è forte, i sintomi possono migliorare. Il corpo riesce a compensare. Ma con il tempo, la mielina non si rigenera abbastanza. E i nervi, esposti, iniziano a degradarsi.

Cosa succede dentro al cervello di chi ha la sclerosi multipla

Nei pazienti con forma ricorrente-remittente (RRMS), la forma più comune, si vedono chiaramente le lesioni sulle risonanze magnetiche: zone di infiammazione, distruzione della mielina, perdita di cellule che la producono. Ma le scansioni non mostrano tutto. C’è un danno silenzioso che avviene anche nei tessuti che sembrano normali. È qui che si nasconde il vero nemico: la degenerazione assiale.

Un assone è la parte del neurone che trasmette i segnali. Quando la mielina viene distrutta, l’assone rimane vulnerabile. I ricercatori hanno osservato che, nei tessuti di pazienti con sclerosi multipla avanzata, gli assoni hanno meno mitocondri (le centrali energetiche), meno microtubuli (i binari interni per il trasporto), e un contenuto citoplasmatico ridotto. È come se il cavo elettrico non avesse più energia per funzionare. E quando gli assoni muoiono, non crescono mai più. Non c’è rigenerazione nel sistema nervoso centrale.

Una ricerca del 2011 di Bruce Trapp ha dimostrato che la perdita irreversibile di neuroni è la causa principale del peggioramento progressivo. Circa il 40% delle persone con RRMS sviluppa una forma secondaria progressiva (SPMS) entro 10-15 anni. E in questa fase, le risonanze magnetiche mostrano meno lesioni attive, ma i sintomi peggiorano lo stesso. Perché? Perché il danno non è più infiammatorio. È neurodegenerativo.

Perché le terapie attuali non bastano

Attualmente ci sono 21 terapie modificanti la malattia (DMT) approvate negli Stati Uniti. Funzionano bene per la forma ricorrente: riducono gli attacchi del 30-50%, rallentano la formazione di nuove lesioni, diminuiscono il rischio di ricoveri. Ma non fanno niente per fermare la progressione.

Le DMT agiscono bloccando l’azione del sistema immunitario periferico. Fanno in modo che i linfociti non attraversino la barriera emato-encefalica. Ma nei pazienti con forma progressiva, il danno non viene più dall’esterno. Viene dall’interno. Le cellule immunitarie si sono già insediate nel cervello. I linfociti B, in particolare, formano strutture simili a follicoli nelle membrane che avvolgono il cervello (meningi). Queste strutture producono sostanze tossiche che uccidono i neuroni. E le terapie attuali non le raggiungono.

È per questo che un paziente con SPMS può prendere una DMT da anni, avere zero nuove lesioni, ma continuare a perdere la capacità di camminare, di muovere le mani, di controllare la vescica. Il danno non è visibile sulla risonanza. È già avvenuto. E non si può fermare con un farmaco che blocca l’infiammazione.

La chiave è il danno neurodegenerativo, non l’infiammazione

La perdita di massa cerebrale, in particolare della sostanza grigia, è il miglior predittore di disabilità futura. Uno studio ha mostrato che l’atrofia della sostanza grigia predice il peggioramento della funzione nei 6,6 anni successivi. E non è correlata con l’EDSS, la scala tradizionale usata dai medici. È correlata con il MSFC, un test più sensibile che misura la velocità di camminata, la forza delle mani e la coordinazione.

Perché la sostanza grigia? Perché contiene i corpi dei neuroni. I neuroni che elaborano i segnali, che decidono cosa fare, che controllano il movimento. Quando muoiono, non si sostituiscono. E la loro perdita non si vede subito. Si accumula. Per anni. Fino a quando non ti accorgi che non riesci più a salire le scale, che dimentichi le parole, che hai bisogno di più tempo per pensare.

La ricerca ha identificato alcuni meccanismi chiave: la perdita dei recettori β2-adrenergici sugli astrociti (cellule di supporto) potrebbe essere un fattore scatenante. Senza questi recettori, gli astrociti non producono più sostanze protettive. E i neuroni diventano più sensibili al danno. Inoltre, i canali del sodio sulla superficie degli assoni si disperdono. Questo fa sì che i neuroni consumino troppa energia, si stressino, e muoiano.

Cosa sta cambiando: la nuova frontiera della ricerca

Nel 2023, ci sono 17 studi clinici in fase II o III che mirano direttamente alla neurodegenerazione. Non si tratta più di fermare l’infiammazione. Si tratta di:

• Proteggere i mitocondri dei neuroni per evitare che si esauriscano
• Stabilizzare i canali del sodio negli assoni per ridurre lo stress energetico
• Stimolare la rigenerazione della mielina con farmaci che attivano le cellule staminali oligodendrocitarie
• Bloccare le proteine che impediscono la rigenerazione degli assoni, come Nogo, MAG e OMgp

Alcuni di questi farmaci sono già in uso per altre malattie. Il riluzolo, usato per la SLA, sta mostrando effetti promettenti nel rallentare l’atrofia cerebrale. L’acido 4-aminopiridina, che migliora la conduzione nervosa negli assoni demielinizzati, è già approvato in alcuni Paesi per migliorare la camminata nei pazienti con SPMS.

La vera svolta sarà quando riusciremo a combinare le terapie anti-infiammatorie con quelle neuroprotettive. Non più “o l’una o l’altra”, ma “entrambe insieme”. Perché la sclerosi multipla non è una malattia di un solo meccanismo. È un’epidemia silenziosa di morte neuronale, innescata dall’infiammazione, ma alimentata da processi interni che persistono anche quando l’infiammazione è spenta.

Cosa puoi fare oggi

Se hai la sclerosi multipla, la prima cosa da fare è non pensare che “se non ho attacchi, sto bene”. L’assenza di lesioni nuove non significa assenza di danno. Chiedi al tuo neurologo di monitorare l’atrofia cerebrale con risonanze magnetiche ad alta risoluzione. Chiedi di misurare il MSFC, non solo l’EDSS. Chiedi se il tuo farmaco ha effetti sulla neurodegenerazione, non solo sugli attacchi.

Non esistono ancora farmaci che riparano i neuroni morti. Ma esistono stili di vita che possono rallentare il danno. L’esercizio fisico regolare aumenta il flusso sanguigno al cervello, stimola la produzione di fattori neurotropici, e riduce l’infiammazione sistemica. La vitamina D non è un semplice integratore: è un regolatore immunitario. Livelli bassi sono collegati a un rischio più alto di progressione. E smettere di fumare? È la cosa più efficace che puoi fare dopo il farmaco. Il fumo accelera la perdita di sostanza cerebrale di oltre il 50% rispetto ai non fumatori.

La sclerosi multipla non è più una condanna. È una malattia complessa, con due fasi diverse. E la chiave per vivere bene è capire in quale fase sei. Se sei nella fase infiammatoria, le terapie esistenti ti possono dare anni di vita senza disabilità. Se sei nella fase progressiva, non devi arrenderti. Devi cercare la prossima generazione di terapie. E devi proteggere ciò che rimane. Perché ogni neurone che sopravvive è un pezzo di te che non si può sostituire.